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道如今變成了傳播黑死病的死亡之路。1347年，疾病抵達君士坦丁堡，然後是熱那亞、威尼斯和地中海。病菌都是透過避難回家的商人傳入的。到西西里島的墨西拿人（Messina）意識到回來的熱那亞人狀況異常時（滿身滿臉的膿包），已經太晚了。越來越多的人開始嘔吐、咳血，然後就死了。儘管他們趕走了熱那亞人的帆船，但當地人已經開始遭受滅頂之災。
在北方，瘟疫也同樣擴充套件迅速，至1348年中期已直抵法蘭西北部和巴伐利亞。當時，船隻已經將“商人和海員攜帶的……首批瘟疫”傳入不列顛的各個港口。英格蘭眾多城鎮和鄉村人口開始死去，教皇不得不“善意地寬容了所有悔過的罪孽”以希冀消除災情。據同時代的人估算，大約只有不到10％的人最終存活了下來。其他文獻上則說，死人太多，已經沒有活人去掩埋他們。
穿越地中海的商船帶回的不是貨物和珍品，而是死亡和悲傷。病菌傳染並非只透過瘟疫死者或船上常見的老鼠，船上的貨物同樣是致命的傳染源。跳蚤會藏到運往歐洲大陸、埃及港口、黎凡特和塞普勒斯的皮毛和食物當中。在這些地方，最先遭到感染的似乎是嬰兒和年輕人。很快，疾病沿著商道傳播，抵達了麥加，導致大量朝聖者和學者喪生，並引發了新的靈魂困惑：先知穆罕默德應該說過，7世紀襲擊美索不達米亞的瘟疫永遠不會進入伊斯蘭的各座神聖城市。
伊本？瓦爾迪（Ibn al…Wardī）寫道，在大馬士革，瘟疫“坐在國王的寶座上施威，每天處死上千人，毀滅著人類”。開羅到巴勒斯坦的道路上死者遍佈，野狗在撕咬著比勒拜斯清真寺（Bilbais）牆下堆滿的屍體。同時在埃及北部的亞西烏特（Asyut）地區，納稅人的人數從黑死病前的6000人降低到了116人，降幅高達98％。
儘管人口數量的驟降可能包含著人群避難的因素，但仍可以毫無疑問地說，死亡人數相當巨大。“人類的所有智慧”對此都無能為力，誰都無法阻止疾病的擴散，薄伽丘在他的《十日談》前言中寫道。他還說，在三個月之內，僅佛羅倫薩就喪失了十萬多條性命。威尼斯的人口也大幅縮減：統計數字均說，瘟疫暴發期間，至少有四分之三的人口喪命。
對很多人來說，這好像就是世界末日的到來。在愛爾蘭，某方濟各會的修士在他關於瘟疫災難的記錄中用一段空白作為結尾：“如果將來萬一有人能活下來，請將我的工作繼續下去。”人們已經意識到世界末日將要來臨，法蘭西編年史中說天上“掉下了許多青蛙、毒蛇、蜥蜴、毒蠍和其他很多類似的有毒動物”。天上也有明顯的表示上帝沮喪的跡象：冰雹席捲大地，造成數十人死亡；城鎮和鄉村被閃電擊中燒燬，散發“惡臭燻煙”。
有些人，如英格蘭國王愛德華三世以及追隨他號令的主教們，將希望寄託于禁食和祈禱。1350年前後寫成的各種阿拉伯手冊為穆斯林信眾提供宗教指南，也建議採取同樣的舉動，並指示說，把固定的禱告詞默誦11遍就會奏效，禱告詞與穆罕默德的生平有關，默誦它就能免於膿瘡。在羅馬，人們莊嚴列隊，跣足褐衣，自笞悔罪。
還有少數人想出其他辦法來平息上帝的震怒。瑞典一教士強調，要禁止性生活和“任何對女性肉體的慾望”，因此不要洗浴，避免在午前吹到南風。如果說這是一種理想化狀態的話，英格蘭的做法則至少比較直接：英國的一個教士說，婦女應該改變自己的穿著，為了她們自己，也為了其他人。奇裝異服和暴露的運動服都將受到神聖懲罰，“她們戴上了毫無用途的頭罩，紐扣和拉繩緊緊繫在脖子上，面罩只能覆蓋到雙肩”，這還不算，“她們穿一種短衣（paltoks），很短，甚至蓋不住屁股和私處”。其他都不說了，“關鍵是她們穿著這些緊身衣服便無法給上帝
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