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。直到建文帝四年（1402年），因禮部侍郎董倫求情，解縉才被召回京師，復職任翰林待詔。

明成祖朱棣登基後，一眼相中瞭解縉[56]，隨即建立內閣，命解縉與黃淮、楊士奇、胡廣、金幼孜、楊榮等入閣參預機務，明朝內閣制度由此開始。不久，解縉升為翰林學士兼右春坊大學士，為內閣首輔，又總裁《太祖實錄》《列女傳》，主編《永樂大典》，可謂備受皇帝信任。但由於他捲入立儲之爭，且站在朱棣不喜歡的朱高熾一方，終不幸引來殺身之禍。

當時北平已改稱北京，設順天府，不過京師仍然是南京。明成祖朱棣登基後，遲遲不立太子，且命世子朱高熾居守北京，而次子朱高煦則隨侍在京師南京，一疏一親，已是顯而易見。朱棣有意立次子朱高煦為太子，但立儲事關重大，自古便以&ldo;嫡長制&rdo;為&ldo;萬世上法&rdo;，朱棣若廢長立幼，便是公開違背祖制，難以向天下臣民交代，因而他始終猶豫不決，便問心腹大臣解縉的意見。

解縉明知道皇帝心中已決定立朱高煦為太子，徵詢自己意見只是因為需要內閣的支援，仍然直言道：&ldo;為長，古來如此。皇太子仁孝性成，天下歸心，請陛下勿疑。若棄之立次，必興爭端。先例一開，怕難有寧日，歷代事可為前車之鑑。&rdo;

朱棣不答。解縉又頓首道：&ldo;皇長子且不必論，陛下寧不顧及好聖孫嗎？&rdo;

好聖孫便是朱瞻基，為朱高熾長子，朱棣長孫。在朱瞻基出生的當晚，當時還是燕王的朱棣做了一個夢，夢見太祖皇帝將一塊大圭賜給了他，上面刻有&ldo;傳之子孫，永世其昌&rdo;八個大字。大圭即是大玉璧，象徵著權力。朱棣認為夢是瑞徵，父皇朱元璋將大圭賜給他，表明有意將江山送給他，且那塊大圭與傳說中的傳國玉璽很像。剛好孫子朱瞻基就在這個時候降生，朱棣認為夢中的情景印證在孫子的身上，非常高興。朱瞻基漸漸長大，英氣滿面，嗜書好誦，智識傑出，朱棣深為鍾愛。解縉深知朱棣心思，故意提到長孫朱瞻基，希望能因此感動朱棣。

隔了數日，朱棣畫了一副《虎彪圖》，命各廷臣應制陳詩。彪即為老虎的幼崽，圖中畫有一虎數彪，親暱地在一起玩耍。解縉應聲題了一首五絕，其詩道：虎為百獸尊，誰敢觸其怒？

惟有父子情，一步一回顧。

這首詩非常巧妙，寓意深刻。朱棣終於被感動了，與解縉相視而笑，同意立朱高熾為太子，次子朱高煦為漢王，並令解縉撰寫立儲詔書，以告天下。可以說，解縉在立儲一事上起了至關重要的作用。自此，朱高煦深恨解縉。

朱高熾雖然被立為太子，危機卻並沒有解除，經常不合朱棣的心意。朱棣嫌棄朱高熾肥胖，特意吩咐御膳房給朱高熾減食，逼迫他減肥。有人看到太子餓得難受，就偷偷給他送飯。朱棣知道後，怒氣難消，將此人殺死。與朱高熾的待遇相比，高大英武的朱高煦格外受到寵愛，禮秩甚至超過了太子標準。

解縉看在眼中，憂心忡忡，忍不住向皇帝進諫道：&ldo;陛下這樣等於鼓勵他們兄弟之間相爭，實不該這樣做。&rdo;

朱棣聞言大為震怒，認為這是在離間父子兄弟的骨肉之情，自此疏遠瞭解縉。永樂四年（1406年），朱棣賜給內閣學士黃淮等五人二品紗羅衣，唯獨不給解縉。

朱高煦對解縉更是恨之入骨，便誣陷他洩露宮內機密，愈發激起朱棣的憤怒。不久，朱棣便以解縉在廷試時閱卷不公為名，將其謫貶廣西。解縉剛上路，又說他胸懷怨望，改貶交阯。

永樂八年（1410年），解縉入京奏事，恰逢朱棣北征未歸，只謁見了皇太子朱高熾，隨後返回。朱高煦便說解縉為私見太子，故意趁朱棣外出時進京，無人臣禮