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周太后便做主替朱見深擇定吳氏為皇后。因為不是自己的親生兒子，錢太后當然沒有什麼意見。

誰知大婚之後，皇帝新郎並不貪戀吳皇后的青春美色，而是常常宿在萬貞兒宮中，這使吳皇后又氣又羞。而萬貞兒仗著明憲宗的寵幸，根本不把吳皇后放在眼裡。她每次謁見吳皇后時，總是板著臉，甚至故意拿架子，這使吳皇后非常生氣，起先礙著明憲宗的面子還隱忍著，到後來實在忍耐不住，有一次惹得吳皇后性起，命宮人將萬貞兒拖倒在地，親自取過杖來打了她幾下。

萬貞兒找到明憲宗，哭鬧不休。明憲宗大怒，要去找皇后評理。萬貞兒是個有心機之人，又故意攔住明憲宗不讓去鬧，說道：&ldo;妾已年長色衰，不及皇后玉女天成，還請陛下命妾出宮，以免皇后生氣，妾也省得受那杖刑了！&rdo;

明憲宗大怒，立即去見兩宮太后，說吳皇后舉動輕佻，不守禮法，不堪居六宮之首，定要廢去。錢太后不便說什麼。周太后勸阻道：&ldo;冊後才一月便要廢去，豈不惹人笑話？&rdo;

明憲宗堅持要廢，周太后溺愛兒子，只得由著他。於是，一道廢后詔書下達，命吳氏退居別宮，還將主張選吳氏為後的司禮監牛玉罰往孝陵種菜。在平定曹吉祥叛變中立有首功的孫鏜因為是牛玉的姻親，也被免職賦閒。

萬貞兒尚覬覦皇后之位，要皇帝丈夫替她去向太后說情。但周太后嫌萬貞兒年紀太大，且出身微賤，始終不肯應允。

過了兩個月，周太后下旨，命明憲宗冊立王氏為皇后。王皇后生性軟弱怕事，知道皇帝寵幸萬貞兒，自己更不是萬貞兒的對手，只得處處謙虛忍讓，做個傀儡皇后。史書記載，王皇后&ldo;終其身不得十幸&rdo;，然亦無所嫉妒。

成化二年（1466年），萬貞兒生下皇長子。明憲宗大喜，立即進她為貴妃，又派出使者四處禱告山川諸神。誰知偏偏天不從人願，未等滿月這位龍子竟是短命夭折，萬貞兒也從此不再有娠，但是奪取皇后之位的野心並未放棄。她就十分妒恨妃嬪們生子，如知道哪個妃嬪懷胎，她就千方百計逼令喝藥打胎。迫於萬貴妃在宮中的權勢，妃嬪們只有含淚服從。幾年過去，明憲宗一直沒有子嗣。但他並不知道是他的愛妃萬貞兒在中間搗鬼。宮廷內外、朝野上下為之憂心，明憲宗也為之愁眉不展。

成化五年（1469年），柏賢妃生下一個皇子。明憲宗高興非凡，大事慶賀，取名祐極。第二年二月，皇子祐極突然生起病來，一天一夜後竟夭折了。宮人覺得太子病得奇怪，偷偷查訪，發現是萬貞兒派人毒死了太子。但是，誰也不敢去告發。

一天，明憲宗偶爾到內藏觀書，與管藏書的瑤族女子紀氏發生關係。不久後紀氏懷了身孕，萬貞兒得知後，令心腹侍婢去給紀氏喝打胎藥。那侍婢頗有良心，回來告訴萬貞兒說紀氏只是得了肚子脹，並不是懷孕。萬貞兒半信半疑。

紀氏懷胎十月後，分娩生下一個男孩兒。她知道萬貞兒的勢力，忍痛將孩子交給太監張敏，讓他抱出去將孩子淹死。張敏驚嘆道：&ldo;皇上還沒有子嗣，怎麼能輕棄骨血？&rdo;於是將孩子藏起來，暗中哺養。明憲宗廢掉的皇后吳氏知道了訊息，也幫忙養育孩子。

朝廷對皇帝沒有後嗣深為關切。大臣們紛紛上奏，力請明憲宗疏遠萬貴妃，以便與宮中的其他嬪妃生育子女。雖然萬貞兒早已經年老色衰，但明憲宗對萬貞兒的感情並沒有隨著時間的流逝而減淡，對這種請求，皇帝的答覆是：&ldo;此乃朕之私事。&rdo;

時光飛逝，轉眼到了成化十一年（1475年）。某日，明憲宗召太監張敏幫他梳頭髮，攬鏡自照，突然看見頭上已經有不少白髮，不覺發愁地嘆道：&ldo;老將至了，尚無子嗣，何以為情