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民國成立後，吳佩孚依然在曹錕部任職。1916年1月，西南護國軍興，吳佩孚隨曹錕入川作戰，升任旅長。1917年7月，張勳復闢帝制時，隨曹錕參加&ldo;討逆軍&rdo;，任西路軍前敵總指揮。1918年南北戰爭時，任第三師師長，隨曹錕入湖南作戰，攻嶽州，陷長沙，4月佔領衡陽。5月底，第一路軍司令曹錕以養病為辭迴天津與段祺瑞討價還價，第二路軍司令張懷芝也回到山東，入湘的北洋軍由吳佩孚直接統率。6月，吳佩孚在衡陽與滇桂軍閥信使往還，暗定停戰協議，通電主和。8、9月間，吳佩孚接連通電攻擊段祺瑞內閣及其武力統一政策，稱武力統一政策實為&ldo;亡國的政策&rdo;，直系將領紛紛響應。1919年五四運動後，全國人民愛國熱情空前高漲，段祺瑞政府陷於孤立，成了眾矢之的。吳佩孚從反皖的目的出發，極力使自己以一個&ldo;愛國將軍&rdo;的姿態出現，大談軍人的天職是&ldo;救國救民&rdo;，甚至還高談&ldo;勞工神聖&rdo;，允許共產黨人在其統治範圍內的京漢、隴海等鐵路沿線組織工會，因而，使他獲得良好的名聲。
1919年11月下旬，吳佩孚又與西南軍閥簽訂了密約，即救國同盟軍草約。草約總綱為平息內爭、力謀統一、合力對外。其宗旨是：軍人以衛國保民為天職，無論何時，國內爭戰，不得牽功武力，惟須弭患無形，以盡保民之責務。並須保全現在之主權，兼收回已失之主權等等。此草約充滿了&ldo;愛國精神&rdo;，實質是直軍與南軍結成反皖同盟的標誌，也為吳佩孚北上討段消除後顧之憂。
1919年12月馮國璋死後，曹錕和吳佩孚成為北洋直系的首領。第一次世界大戰的結束，促使了掌握北京政權的皖系軍閥與直系、奉系的矛盾加劇，直皖戰爭已不可避免。1920年5月，吳佩孚自衡陽撤防北返，至直隸保定。7月，直皖戰爭爆發，吳佩孚出任&ldo;討賊軍&rdo;前敵總司令，在奉系的援助下率部打敗了皖系，迫使段祺瑞下臺，直、奉兩派共同控制了北京政權。
直皖戰爭之後，吳佩孚獲得&ldo;常勝將軍&rdo;的美名，聲望急速上升，由師長升任直魯豫三省巡閱副使。1921年8月，升任兩湖巡閱使。由於吳佩孚與奉系張作霖的矛盾日益激化，到了1922年初，雙方已決定兵戎相見。4月3日，直系各軍閥借祝賀吳佩孚的生辰，聚集洛陽，商討對奉系作戰計劃。10月10日後，奉軍相繼開進關內。直軍以吳佩孚為總司令，以保定為大本營，分頭抵禦。4月29日，第一次直奉戰爭爆發，戰爭的結束，以直系大獲全勝而告終（第一次直奉戰爭詳見本章第二節）。
第一次直奉戰爭之後，奉系勢力退出關外，直系不僅佔領了黃河、長江流域的許多地盤，而且控制了北京政權，曹、吳趕走了大總統徐世昌，推出了黎元洪作傀儡總統。吳佩孚由於軍功被授予將軍府孚威上將軍，他擁有的嫡系武力，儘是全國精銳之師，一共有五師及一混成旅，吳佩孚依舊兼第三師師長，駐防洛陽。吳佩孚雖身居洛陽，實際操縱&ldo;直系中央&rdo;政治，甚至連他的老上司曹錕，也得看他的眼色行事，每一次國務總理更迭，都由曹錕派專使到洛陽徵求吳佩孚的意見。
幾年前，吳佩孚為了對抗皖系軍閥，爭取民心，曾大談&ldo;救國救民&rdo;、&ldo;勞工神聖&rdo;，允許共產黨人在其統治範圍內的京漢、隴海等鐵路沿線組織工會。但時至今日，吳佩孚完全剝下了偽裝，由他一手製造了震驚中外的&ldo;二七慘案&rdo;。
1923年2月1日，京漢鐵路工人在中國共產黨領導下，在鄭州舉行京漢鐵路總工會成立大會，但遭到吳佩孚的武力阻撓。總工會決定舉行總
