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聖克魯斯大海戰是太平洋戰爭開始以來，日本聯合艦隊同美太平洋艦隊之間第4次大規模的決戰。決戰結果，山本五十六在戰術上略勝一籌，擊沉擊傷美航空母艦各1艘，擊沉美驅逐艦2艘，擊傷美巡洋艦、戰列艦和驅逐艦各衛艘。但是，山本五十六為此也付出了過於高昂的代價，兩艘航空母艦遭到重創，再也無法參戰，更為嚴重的是，與美軍只損失74架飛機相比，日軍卻損失了100多架，特別是那些訓練有素、實戰經驗豐富的飛行員，大部分瞑目大海，再也無法替補。山本五十六再也不敢繼續將其航空母艦留在瓜島附近了。盛怒之下的山本對南雲徹底失望，遂將其解職。
日本聯合艦隊已是強弩之末，由於日美的工業潛力和補給潛力的差距，他本五十六所最不願意看到的情況出現了：不管日本飛機製造廠和造船廠的工人怎麼幹，要超過美國那龐大的工業生產能力無疑是一場註定要失敗的競爭；聯合艦隊的那些受過嚴格訓練的飛行員已經越來越少。在此後的兩次海戰中山本又連連受挫，與美國強大的補給力相比，日本只是徒然在那裡消耗自己的裝備和人員。日美兩國的海軍實力已經發生了根本的變化。
山本對此十分清楚。11月21日，陸軍第8方面軍司令今村均中將在赴臘包爾就任途中，到特魯克島拜見山本時，山本對他說：&ot;事到如今，敵我雙方的軍事力量，已經公開化了。誰也瞞不了誰。開戰之初，海軍中曾有一種說法：我們的零式戰鬥機，1架可以和美國的5架乃至10架相對抗。不過，那只是開戰之初的事，現在不同了。中途島一戰後，我們損失了大量優秀飛行員，而且沒有得到相應的補充，事實上，也根本來不及補充。現在只能一對二了。相反，敵人力量的補充，幾乎是我們的三倍。雙方力量的對比日見懸殊。&ot;在隨後展開的幾次較大規模的海戰中，日軍均失利。
隨著日本海空控制權的喪失，瓜島的日軍供給成了一個無法解決的問題。當時，瓜島日軍有25萬人，由於美艦和美機的攻擊，日本運輸船隻無法接近瓜島。從11月22日開始，日本只好改由潛艇運送，或從驅逐艦上將密封的物品送到瓜島海岸附近，再利用海浪的衝擊力，將物品推到岸邊。這種被稱為&ot;老鼠運輸&ot;的方法，很少能將物品送到日軍手裡。到了12月、瓜島日軍部隊的飢餓狀態越來越嚴重，米飯已是一種幻想，大部分人已經3個月沒有見到大米了。蜥蜴及蛇是屬於高階的享受，蝌蚪、貝類成為最主要的食物，也有吃蛆和人肉的。一個陸軍上士在《瓜達爾卡納爾戰地詩集》中這樣描寫島上日本官兵的悲慘情景：
面容憔悴像傻瓜，
兩眼失神似白痴。
淚水在倒流，
滿腔怒與愁。
呆然煞苦日，
徒有苦和羞。
愚不可及的你，
在面臨著美國槍彈的威脅。
不在痛苦中呻吟，
就在煎熬中死去。
瓜島怎麼辦？1942年底日本大本營陸海軍首腦在東京舉行會議。經過激烈的爭論，最終決定在索羅門群島方面，停止瓜島作戰，約在次年1月下旬到2月上旬期間，撤回瓜島士兵。
1943年2月，山本五十六派田中少將分3次將瓜島13萬名日軍撤了下來，瓜島爭奪戰結束了。在整個作戰中，美軍參戰部隊先後累計達到6萬人，其中僅有1592人戰死在島上，而日軍在陸上、海洋和空中的戰鬥中陣亡的將士多達5萬餘人，並在其周圍海區損失了24艘各型艦艇，約13萬餘噸。關於這次失敗，正如山本的參謀長宇垣在1942年最後一篇日記中所寫的：
&ot;我們旨在入侵夏威夷、斐濟、薩摩亞、新喀裡多尼亞，以及控制印度、挫敗英國東方艦隊的戰
