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魏晉南北朝時期長達三、四百年的南北分裂以隋滅陳而告終結。隋統一天下，所因襲的成資可以追溯到西魏。早在西魏時，尉遲迥就統兵入川，佔領南朝益州。隋開皇八年（588年）十月，隋滅陳之戰拉開序幕。其進軍部署亦與西晉滅吳之戰頗似，也是從下游、荊襄、益州三個方面同時進攻：蓋州方面，楊素率水軍出永安（今四川奉節），順流東下；荊州刺史劉仁恩出江陵，溯江西上，配合楊素夾擊據守西陵峽口等上游各地之**；楊俊率水陸軍出襄陽，進屯漢口，切斷建康與上游的聯絡。楊素在永安，造“五牙”大艦，上起五層樓，高百餘尺，容戰士八百人。大舉之日，楊素率水軍東下，舳舮被江，旌甲耀日。楊素坐平乘大船，陳人嘆為江神。楊素、楊俊將上游**悉數牽制在湖北境內。賀若弼、韓擒虎則率軍在下游強渡長江，合圍建康。陳後主陳叔寶被俘，陳亡。
蒙古攻南宋，每次都必攻四川。蒙古軍南下，往往兵分三路，分別向江淮、荊襄、四川發起進攻。蒙古窩闊臺汗時期，蒙古軍三次攻入四川，並試圖由重慶、萬州、夔州東下，出荊襄之上；蒙哥汗時期，蒙哥汗採用降將郭寶玉所建議的大包圍戰略，欲以迂迴南宋長江防線的後方，其進軍雲貴之戰亦以攻略四川為前奏；蒙哥汗八年（1258年），蒙哥發軍三路，傾國南下，蒙哥親率蒙軍主力入川，欲先攻佔四川，然後東出夔門，與其它兩路會師鄂州，再順流直下，攻取臨安。不過，戰事因蒙哥汗在合州（今合川）的陣亡而出現轉機，蒙哥汗陣亡後，蒙古軍北撤。到忽必烈汗時，蒙古軍將攻宋重點移至襄陽方向，但無論是攻襄陽期間還是後來東下臨安期間，蒙古軍都在四川發起牽制性作戰，以破壞宋軍上下游之勢的維繫。
歷史上，幾次南北對峙都以北方統一南方而終結。北方能統一南方，在很大程度上都得益於對四川上游的經營。
南北對峙時，四川對於南方的意義有過於北方。誠如顧炎武所論：“蜀居天下之上游。昔之立國於南者，必先失蜀，而後危僕從之。蜀為一國，而不合於中原，則猶可以安。孫吳之於漢、東晉之於李雄是也。蜀合於中原，而並天下之力，資上流之勢以為我敵，則危。王濬自巴丘東下、劉整謀取蜀以窺宋是也。故守先蜀。若輯蜀之人，因其富，出兵秦、鳳、涇、隴之間，以撼天下不難，故戰先蜀。”
三國時期，魏、蜀、吳雖曰三足鼎立，但鼎立之勢的形成，實賴孫劉兩家結成聯盟以共同維繫長江上下游之勢。孫權襲荊州後急於與劉備和好，諸葛亮主政後也設法修復孫、劉聯盟，都是出於這種考慮。是後，蜀漢的北伐與孫吳的北伐東西呼應，從東西兩個方向牽制和分散了曹魏的力量，二國北伐功雖不就，但對三國鼎立局面的維繫無疑還是功不可沒。待魏滅蜀，控制四川上游，吳只得增戍荊州，甚至一度遷都武昌（今鄂州），以應付上游“受敵二境”的不利形勢。隨著名將陸氏父子的謝世，孫吳上游的形勢極其不利。如羊祜所言“以一隅之吳當天下之眾，勢分形散，所備皆急。巴、漢奇兵出其空虛，一處傾壞，則上下震盪，雖有智者不能為吳謀矣。”
東晉南朝時期，桓溫和劉裕分別以平李勢和焦縱而收復四川，使長江上游獲得屏護。西晉末年，四川即為巴氐人李特所據，李氏所建成漢政權一直延續到東晉。晉永和元年（345年），桓溫出任荊州刺史，江夏相袁喬建議恆溫伐蜀：“今為天下患者，胡、蜀二寇而已，蜀雖險固，比胡為弱，將欲除之，宜先其易者。蜀地富饒，戶口繁庶，諸葛武侯用之抗衡中夏，若得而有之，國家之大利也。”桓溫遂率軍伐蜀，收復益州。
苻堅伐晉之戰的前夕，前秦已攻佔漢中、益州和
