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，太寧三年（325年），立為皇太子。同年明帝卒，即皇帝位，年僅5歲，皇太后庾文君臨朝稱制，司徒王導錄尚書事，與中書令庾亮參輔朝政。由於司馬衍在位期間，任用外戚庾亮執政，試圖排斥王導勢力，振興東晉王室。但庾亮疑忌大臣，任意殺逐重要官員，引起統治集團內部衝突。咸和二年（327年），歷陽內史蘇峻、豫州刺史祖約以討庾亮為名，反叛朝廷，次年，攻陷建康，縱兵搶掠燒殺。荊州刺史陶侃、溫嶠等起兵救援，收復建康。王導再次出山執政，東晉王朝又一次轉危為安。
晉成帝在位期間詔舉賢良，勸課農桑，政權趨於穩固。曾經命令庾亮北伐，但是敗於石虎。鹹康二年（336年），晉成帝頒布壬辰詔書，禁止豪族將領將山川大澤私有化；七年（341年）又以土斷方式將自江北遷來的世族編入戶籍。
據《書斷》張懷瓘記載：&ldo;晉帝時祭北郊，更祝版，工人削之，筆入木三分。&rdo;意思是：晉成帝司馬衍，到北郊祭祀，要更換以前由王羲之為朝廷書寫的：祭天地神明、祁國泰民安的&ldo;祝版&rdo;，讓木工刨削，刨了一層又一層，直到三分深，還有墨跡，&ldo;入木三分&rdo;的成語由此而來。
其實，司馬衍本人也是書法名家。據有關資料：（司馬衍）工書。草書勁力外爽,古風內含。《法書要錄》一書記載：成帝則生知草意，穎悟通諳。光使畏魄，青疑過藍。勁力外爽，古風內含。若雲開而乍睹旭日，泉落而懸歸碧潭。
鹹康八年（342年）正月，司馬衍起病。6月，病重，急忙宣召中書監庾冰、中書何充、武陵王司馬唏、會稽王司馬昱等入臥房接受顧命，宣佈立琅砑王司馬嶽為太子。3天後，司馬衍病死於建康宮中西堂。廟號為顯宗，諡號為成帝。
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