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聽到成仿吾匯報鄂豫皖蘇區的嚴重形勢，周恩來經過反覆考慮，決定派紅二十二師的師長程子華作為中央代表前去傳達新精神。1934年8月，程子華出發前，周恩來找他談話交代，如果紅二十五軍繼續留在當地，部隊和根據地都會因力量枯竭而被消滅。他強調說：&ldo;出路是什麼呢？中央已經決定了，紅軍主力要作戰略轉移，去建立新根據地。這樣，部隊就能得到發展，同時也可以把敵軍主力引走，減輕鄂豫皖根據地的壓力。&rdo;
周恩來提出的這一想法，正好同推行&ldo;左&rdo;的錯誤的領導人強調的&ldo;不放棄根據地一寸土地&rdo;完全相反，為紅二十五軍和鄂豫皖根據地指明瞭唯一的生路。程子華背熟了這些內容後，在幾個交通員&ldo;接力&rdo;式護送下，經過閩西‐汕頭‐上海‐武漢，終於潛入鄂豫皖根據地，傳達了周恩來的指示，至於轉移方向則要當地領導根據實際而定（中央不瞭解情況）。此時沈澤民已因病餓犧牲，鄂豫皖省委和程子華、吳煥先、徐海東等經過研究，決定率紅二十五軍主力突圍西進至豫陝邊界一帶開闢新根據地。紅二十五軍長徵路線圖
軍首長揮大刀
紅二十五軍轉移時，領導班子重新調整，大家推舉中央派來的程子華任軍長，吳煥先為政委，徐海東由軍長改任副軍長。中央紅軍出髮長徵後的一個月，紅二十五軍於1934年11月16日從
河南羅山縣何家衝出發，向平漢鐵路以西開始了長徵。出發部隊對外稱&ldo;中國工農紅軍北上抗日第二先遣隊&rdo;，留下一個團及地方武裝重建紅二十八軍，繼續堅持鄂豫皖革命根據地的鬥爭。
出發時的紅二十五軍人數雖不足3000人，卻因過去常打惡仗繳獲多，武器較好且彈藥充足，指戰員們多是經過多年戰鬥考驗的骨幹，後勤、醫院等保障單位也都實行戰鬥化，全軍行動便捷，一天一夜就能走一百多里。不過該部沒有無線電臺，對外聯絡和偵察敵軍調動困難。出發十天後，部隊越過許（昌）南（陽）公路時在獨樹鎮遭到敵一個旅和一個騎兵團伏擊，追兵兩個旅也從後面圍攻上來，紅二十五軍陷於生死存亡的危急關頭。這時，軍政委吳煥先從通訊員身上抽出一把大刀，振臂高呼：&ldo;共產黨員跟我來！&rdo;在他率領下，指戰員們奮不顧身衝上去與敵軍展開白刃格鬥，終於殺出一條血路。
蔣介石懸賞徐海東，與毛、朱並列
同年12月，紅二十五軍轉戰到陝西省雒南（今洛南）縣落腳，此後在這一地區進行了半年遊擊戰，開闢了一塊有50萬人口的鄂豫陝邊蘇區，並招收數千青年入伍擴大了紅軍。長徵中的紅軍能建立一塊較穩定的根據地，這還是僅有的一例。
1935年7月，紅二十五軍在袁家溝口殲滅國民黨西北軍一個旅，北出終南山威逼西安。這時徐海東、吳煥先等人從繳獲的報紙和交通員口信中知道，紅軍一、四方面軍在川西會師並準備北上，便決定留第七十四師在陝南，以主力西征迎接中央。紅二十五軍一度襲佔了蔣介石嫡系胡宗南部的後方基地天水城，繳獲了大量武器和軍需物質，迫使國民黨軍從川西調兵回援，打亂了其阻截紅一、四方面軍的部署。南京政府在惱怒之下，把徐海東與毛澤東、朱德並列為全國通緝懸賞額最高的三人，標定頭顱賞格均為25萬塊大洋。
紅二十五軍西進甘肅攻佔兩當縣時，遇國民黨軍圍攻，同時得不到黨中央的確切訊息，徐海東等領導決定先到陝北會合當地紅軍。於是部隊轉向北進，於9月16日進至陝甘革命根據地的永坪鎮，同紅二十六、二十七軍會師。此時紅二十五軍還有3400人，在陝南還留下了2000多人，比長徵開始時的人數還有增加。
