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1936年10月，劉瑞龍奉命參加西路軍西征。在敵強我弱的情況下，西路軍慘遭重創，成千上萬的紅軍戰士在與敵軍的浴血奮戰中獻出了寶貴的生命，劉瑞龍也被國民黨馬步芳殘部關押在獄中。後經黨中央駐蘭州代表謝覺哉、王定國同志的營救，才和其他同志一起回到延安。
劉瑞龍在延安中央黨校學習一段時間後，由中央組織部分配到安吳堡戰時青年訓練班，與胡喬木、馮文斌等同志一起擔任領導與教學工作，培養了大批抗日青年幹部。1939年9月，他隨劉少奇同志到河南確山竹溝鎮。11月份到達了新四軍第六支隊所在地‐‐豫皖蘇邊區渦陽縣新興集，在那裡劉瑞龍擔任了中共豫皖蘇區區委副書記。
此時，和他一起在南通參加革命的江上青和顧民元等也在這一帶與敵人展開了殊死的鬥爭。江上青1929年在上海加入中國共產黨後以筆為槍，寫詩撰文，創辦刊物，傳播革命火種。江上青兩次被捕，在獄中大義凜然，英勇不屈。他創作了大量追求革命理想的詩歌，表達了共產黨人矢志不渝追求革命理想的情懷。1938年11月，江上青成功地推動國民黨六安縣長盛子瑾抗日。劉少奇同志曾高度評價說：抗戰初期，我黨在皖東北與盛子瑾的統戰，是一個成功的範例。1939年8月29日，江上青在率隊談判返回途中，遭反動武裝襲擊，壯烈犧牲，年僅28歲。
顧民元烈士是劉瑞龍的表弟，1927年加入中國共產黨。抗日戰爭爆發後，擔任啟東縣政府一科長，後來當縣長。1941年2月24日，顧民元被誤殺。同年4月，被新四軍追認為烈士。
1940年，劉瑞龍調任皖東北軍政委員會書記。1941年9月，淮北蘇皖邊區行政公署成立後，劉瑞龍又擔任了行署主任的職務。
在抗日戰爭時期，按照黨中央的要求，根據地建立了統一的抗日民主政權，地處淮北的新四軍得到發展壯大。根據地政府發動和領導群眾減租減息，鞏固與擴大抗日民族統一戰線，迅速壯大了抗日力量。為了保證軍民的物質供給，淮北區黨委健全了政府的財政機構，積極發展經濟，發行邊幣，穩定金融，和法幣、偽幣作鬥爭。區黨委還提倡實行開源節流，嚴格財經審計，杜絕貪汙浪費，邊區政府被群眾譽為&ldo;最廉潔的政府&rdo;。劉瑞龍曾經說：&ldo;那時，我和彭雪楓同志一個銅板也要掰成兩半花。&rdo;
在這段時間裡，劉瑞龍創作了一批反映革命鬥爭生活的詩歌，著名的有收在書中的&ldo;農民歌&rdo;、&ldo;革命三字經&rdo;，&ldo;階級化分歌&rdo;等。這些詩歌傳播蘇維埃政府的公告，啟發勞苦大眾的革命覺悟，廣泛宣傳黨的方針政策，揭露地主豪紳殘酷剝削農民的本質，號召廣大農民團結起來，跟著共產黨，造就&ldo;世界平等&rdo;的新社會。
解放戰爭時期，劉瑞龍歷任華中北線後勤司令部政委、華東野戰軍第二副參謀長兼後勤司令、豫皖蘇分局財經辦事處主任、第三野戰軍後勤司令兼政委等職務，在蘇中、漣水、魯南、萊蕪、孟良崮等戰役和進軍魯西南、進軍豫皖蘇以及淮海、渡江、上海等重大戰役中，直接指揮和組織後勤支前工作，為前方戰鬥提供了可靠的後勤保障。
華中《新華日報》的戰地記者徐熊同志風趣地說：&ldo;劉瑞龍這位戰勤司令實際上是一位&l;空軍司令&r;，他手下只有一位秘書、兩位警衛員、兩位副手，他當時主要參與抓了三件大事：一是進行土地改革，充分發動群眾，及時有力地支援戰爭;二是把支前後勤工作由被動轉為主動，建立了支前後勤機構‐‐北線戰勤司令部和基層支前組織：三是有預見地協助華中分局、華中軍區組織敵後武裝，就地堅持鬥
